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Nivolumab ( Opdivo ) è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 ( IgG4 ) umano ( HuMAb ), che si lega a PD-1 e blocca la sua interazione con PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari.

Nivolumab è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non-resecabile o metastatico negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di Platino.

La dose raccomandata di Nivolumab nel carcinoma uroteliale è di 240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti.

Avvertenze

Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando Nivolumab era somministrato in associazione ad Ipilimumab rispetto alla somministrazione di Nivolumab in monoterapia. Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate sono migliorate o si sono risolte con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento.

Con la terapia di associazione sono stati segnalati anche eventi avversi cardiaci ed embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari ed al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle anomalie di laboratorio indicative di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache o polmonari pericolose per la vita o gravi ricorrenti. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo ( almeno fino a 5 mesi dopo l'ultima dose ) poiché una reazione avversa con nivolumab o con nivolumab in associazione ad Ipilimumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi.

Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare a un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non-corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

La somministrazione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi grave reazione avversa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Polmonite immuno-correlata

Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con Nivolumab in monoterapia o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche ( ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze ), dispnea ed ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di polmonite di grado 3 o 4, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti a una dose di 2-4 mg/kg/die di Metilprednisolone. In caso di polmonite ( sintomatica ) di grado 2, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti a una dose di 1 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 2-4 mg/kg/die di Metilprednisolone e Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Colite immuno-correlata

Diarrea o colite severe sono state osservate con Nivolumab in monoterapia o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab. I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di colite o diarrea di grado 4, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. In caso di colite o diarrea di grado 3, Nivolumab in monoterapia deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Nivolumab in monoterapia può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, Nivolumab in monoterapia deve essere interrotto permanentemente. Colite o diarrea di grado 3 osservate con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab richiedono l'interruzione permanente del trattamento e l'inizio di corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. In caso di colite o diarrea di grado 2, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso. Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti a una dose di 0,5-1 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone e Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Epatite immuno-correlata

Epatite severa è stata osservata con Nivolumab in monoterapia o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone e Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con Nivolumab in monoterapia o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone e Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatie immuno-correlate

Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica ( inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria ), ipofisite ( incluso ipopituitarismo ), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con Nivolumab in monoterapia o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea ( all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica ). I pazienti possono presentarsi con affaticamento, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati. In caso di ipotiroidismo sintomatico, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa ( grado 3 ) o pericolosa per la vita ( grado 4 ). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva steroidea.

In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita ( grado 4 ). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete sintomatico, Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva. Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Rash severo è stato osservato con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab e, meno comunemente, con Nivolumab in monoterapia. Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso in caso di rash di grado 3 ed interrotto in caso di rash di grado 4. Il rash severo deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di Metilprednisolone.

Sono stati osservati rari casi di sindrome di Stevens-Johnson ( SJS ) e necrolisi epidermica tossica ( TEN ) alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con Nivolumab o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica con l'uso di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento. Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di Nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immuno-stimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con Nivolumab in monoterapia o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab nell'ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune ( incluse paresi facciale e del nervo abducente ), sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi.
Nell'esperienza successiva alla commercializzazione sono stati riportati casi di sindrome di VogtKoyanagi-Harada.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi.

Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Con Nivolumab o con Nivolumab in associazione ad Ipilimumab sono stati osservati rari casi di miotossicità ( miosite, miocardite e rabdomiolisi ), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni o sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento.
Sulla base della severità della miotossicità, Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere sospeso od interrotto, e deve essere istituito un trattamente appropriato.

Nella fase successiva all’immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori PD-1. Il trattamento con Nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con Nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

Reazioni all'infusione

Negli studi clinici condotti con Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab sono state riportate reazioni severe all'infusione. In caso di reazioni all'infusione severe o pericolose per la vita, l'infusione di Nivolumab o di Nivolumab in associazione ad Ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere Nivolumab o Nivolumab in associazione ad Ipilimumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

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